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设备验证
如何做好生物制药公司的灭菌设备验证
一、 法规要求
GMP指南（无菌药品）
GB8599-2008大型蒸汽灭菌器技术要求自动控制型
药品生产验证指南2003
二、 内容
1.GMP指南（无菌药品）
博维-狄克实验（BD实验）、气密性实验、空载热分布测试、满载热分布和热穿透实验、微生物挑战性实验、呼吸器的评估、在验证等。
2.GB8599-2008大型蒸汽灭菌器技术要求-自动控制型
蒸汽渗透（BD实验）、橡胶负载的灭菌效果、温度参数、满负载温度、真空泄露。
3.药品生产验证指南2003
概况、生物指示剂选用、F0值选择、空载状态热分布、装载热穿透实验、生物指示剂验证。
三、 标准
1.GMP指南（无菌药品）
1.1博维-狄克实验（BD实验）
内部指示卡色条呈现均匀变色
1.2气密性实验
不应超出1.3kPa/10min
1.3空载热分布测试
无硬性标准，考察设备本身性能变化满载热分布与空载热分布相同：同一时刻各点之间的差值应不超过2度。
1.4满载热分布和热穿透实验
F0值大于12。
1.5微生物挑战性实验
灭菌程序可以实现10-6的存活概率。
2.GB8599-2008大型蒸汽灭菌器技术要求-自动控制型
2.1蒸汽渗透（BD实验）
变色均匀
2.2橡胶负载的灭菌效果
生物指示剂不再具有生物活性，阳性对照具有生物活性。
2.3温度参数
灭菌温度为下限，上限为+3度。
2.4真空泄露
压力上升速度不应超过0.13kPa/min。
3.药品生产验证指南2003
3.1空载状态热分布
各测温点间的温差允许在±1度之内。
3.2气密性实验
抽真空使内室压力为7kPa（或以下）关闭全部连接阀门，记录时间与压力，等待300秒，但不得超过600秒，让灭菌器冷凝水汽化，然后记录时间与压力，600秒±10秒，再记录一次，计算600秒内的升压速率。
4.空载热分布测试
至少10个探头（较大15-20），几何中心和角落代表性，温度传感器及冷凝水放口放置，需进行3次测试。
5.满载热分布和热穿透实验
进行3次测试，明确装载布置图。
6.微生物挑战性实验
指示剂位置应靠近温度探头的位置
7.呼吸器的评估完整性测试
8.再验证
通常为12个月
再验证监控运行数据的资料回顾，以证明灭菌程序无偏离趋势
这里说明下，再验证涉及到的新名词：工艺标准和工艺执行标准，后面会进行详解。
四、空腔负载实验
药品生产验证指南2003
概况：对设备结构，功能与操作进行描述
生物指示剂选用121度湿热灭菌采用嗜热脂肪芽孢杆菌
F0值选择过度热杀F0值12；残存概率F0值8，一般F0值12属于有效杀灭。
空载状态热分布冷凝水排放口（一般冷点）放置一个热电偶，运行3次。
装载热穿透实验确定装载方式下冷点，在最大和最小装载下分别进行。
生物指示剂验证同GMP指南，提及灭菌前生物负荷检查中未检出耐热孢子。
五、验证流程
验证前的URS(用户需求标准）-FDS（功能标准）-DQ（设计确定）FAT（工程测试）IQ-OQ-PQ（安装-运行-性能确认）就不多说了，这是标准流程一个不能少。
以上标准流程做完后才是真正灭菌柜验证的开始。
这里有个重点要画下来，考试要考的，就是偏差管理，变更控制。
https://www.chem17.com/st434409/product_36945734.html
http://www.addvast.com/SonList-2559154.html